Protontherapie of conventionele radiotherapie? Fundamenteel onderzoek toont aan dat beide therapieën complementair zijn

2019-02-04

Ter gelegenheid van World Cancer Day op 4 februari organiseert het SCK•CEN, het studiecentrum voor kernenergie, een presentatie van de resultaten van verschillende jaren onderzoek naar de biologische effecten van protontherapie op de mens vergeleken met conventionele radiotherapie. Dat onderzoek werd uitgevoerd door Katrien Konings, PhD bij het SCK•CEN, in het kader van het BHTC (het Belgisch Hadrontherapie Consortium bestaande uit 7 Belgische universitaire ziekenhuizen, de Stichting tegen Kanker en het SCK•CEN). De resultaten werden gepresenteerd in het SCK•CEN in Mol.

Katrien Konings zal haar doctoraatsthesis aanstaande 22 februari verdedigen in Leuven in het bijzijn van haar promotor, Karin Haustermans, professor aan de KU Leuven en directeur van het eerste protontherapiecentrum dat wordt geopend in juni 2019, en haar copromotors, Marjan Moreels en Sarah Baatout, wetenschappers in het laboratorium voor radiobiologie van het SCK•CEN. Ter gelegenheid van World Cancer Day onthult ze al de belangrijkste conclusies van haar onderzoek.

Momenteel wordt nog een te klein aantal kankerpatiënten behandeld met protontherapie. Hoewel de fysische eigenschappen goed gekarakteriseerd zijn, zijn er nog veel vragen over de biologische effecten en klinische voordelen van protontherapie die werden belicht in het recente rapport van het KCE (Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg). Het vergroten van de kennis over de moleculaire en cellulaire effecten van bestraling met protontherapie is cruciaal, omdat deze effecten kunnen verschillen van die van conventionele röntgenstralen.

Het doel van het onderzoekswerk, dat in 2010 startte, is om het effect van verschillende soorten bestraling op moleculaire en functionele veranderingen in kankercellen te vergelijken. Om dat te doen, werden cellen van drie verschillende kankertypes verder onderzocht: hersenkanker bij kinderen, prostaatkanker en borstkanker.

Enerzijds werden experimenten gedaan waarbij de cellen behandeld werden met conventionele straling (fotonen), anderzijds werden ze bestraald met protonen of koolstofdeeltjes. De foton experimenten vonden plaats op het SCK•CEN in België. Bestraling met koolstofionen werd uitgevoerd in het instituut GANIL (Grand Accélérateur National d’Ions Lourds) gelegen te Caen in Frankrijk. Om de cellen met protonen te bestralen werden experimenten uitgevoerd in het onderzoekscentrum iThemba LABS in Cape Town, Zuid-Afrika.

Bij conventionele radiotherapie heeft de bestraling een impact op gezond weefsel in het bestralingsveld vóór de tumor, op de tumor zelf en zet dan haar traject voort na de tumor. Dat heeft als gevolg dat een beperkte hoeveelheid stralingsdosis ook terecht komt in de gezonde weefsels, wat mogelijks tot bijwerkingen kan leiden.

In het geval van deeltjestherapie is de intensiteit van de dosis het grootst wanneer die de tumor bereikt. Het lijkt alsof ze implodeert in contact met de tumor, zonder die te doorboren. De bestraling heeft daardoor amper effect op het weefsel voorbij de tumor. Dat nieuw type behandeling heeft dus als grote voorbeeld dat het gezonde weefsel rond de tumor gespaard blijft.

Tot voor kort was er alle reden om aan te nemen dat de biologische effecten tussen fotonen en protonen vrijwel identiek waren, behalve voor koolstoftherapie. Daarvan is bekend dat het schadelijke effect op de kankercel twee tot drie keer groter kan zijn in vergelijking met fotontherapie. Recente studies doen echter vermoeden dat deeltjes in het algemeen, dus zowel protonen als koolstofdeeltjes, unieke biologische effecten kunnen hebben die niet altijd vergelijkbaar zijn met de conventionele fotonen. Daarom heeft het SCK•CEN, en meer in het bijzonder Katrien Konings, onderzoek uitgevoerd op drie in-vitro modellen van kanker. Katrien Konings bestudeerde het effect van bestraling met deeltjes op moleculair (DNA-schade, cel cyclus en genexpressie) en cellulair (celoverleving en -migratie) niveau.

Deze studie maakt het mogelijk om vandaag te laten zien dat de biologische effecten van de twee therapieën, zowel conventioneel als met deeltjesbundel, verschillend kunnen zijn.

Zo taai als een egel

Om het onderzoek te begrijpen, moeten we eerst de rol toelichten van de Hh (Hedgehog oftewel ‘egel’ in het NL) signalering die zich in de cel bevindt en door bestraling kan worden geactiveerd. In bestraalde cellen kan de Hh signaleringworden geactiveerd en kan de cel immuun worden voor radiotherapie. Om dat effect te neutraliseren, is er een remmer nodig.

Bij haar onderzoek bestraalde Katrien de cellen met fotonen en voegde daar een Hh-remmer aan toe. Ze deed hetzelfde met de protonen. De resultaten waren positief in het geval van protontherapie. De cellen werden minder resistent, waardoor de behandeling efficiënter werd.

"Dat is slechts de eerste belangrijke vaststelling van het onderzoek dat we hebben uitgevoerd. De tweede conclusie van de studie heeft betrekking op het migratie-effect van kankercellen, wat inhoudt dat kankercellen zich kunnen bewegen en zo zich kunnen verspreiden naar andere locaties. Deeltjestherapieën (protontherapie, koolstoftherapie) gecombineerd met een Hh-remmer hebben een grote impact op het risico van kankercelmigratie. Die combinatie zorgt voor minder resistente cellen die gemakkelijker te behandelen zijn", legt Katrien Konings uit.

10% van de patiënten die worden behandeld met conventionele radiotherapie ontwikkelt metastasen, waarbij cellen ontsnappen uit de tumor om zich in andere delen van het lichaam te nestelen en zo de ziekte te verspreiden. Door dat celmigratie-effect te stoppen, blijven alle cellen ter hoogte van de primaire tumor en worden ze bestraald bij de behandeling. De studie toont aan dat deeltjesbestraling het migrerend vermogen van kankercellen verkleint en dat dat effect nog vergroot als de bestraling gecombineerd met een Hh-remmer.

Marjan Moreels, co-promotor en wetenschapper bij het SCK•CEN: "Deze combinatie is uniek in de wereld. De resultaten van ons onderzoek tonen het potentieel van deeltjestherapie aan en benadrukken het feit dat moleculair gerichte geneesmiddelen (zoals een Hh remmer) veelbelovend zouden kunnen zijn in combinatie met deeltjestherapie.”

Bij gedetailleerde analyse is de impact op de resistentie van de cellen het duidelijkst bij kinderkanker. De borstkankercellen reageerden dan weer het best op het migratie-effect.

"Dankzij dit onderzoekswerk bij het SCK•CEN in samenwerking met de KU Leuven heeft Katrien Konings kunnen aantonen dat bestraling met deeltjesbundels efficiënter dan conventionele fotonenstralen om het herstel van DNA-schade te vertragen, om de celcyclus stop te zetten, om de celoverleving te verminderen en om de celmigratie en dus onrechtstreeks het risico van metastasen te verminderen”, verklaart Karin Haustermans, directeur van het eerste protontherapiecentrum en professor aan de KU Leuven.

De conventionele therapie is doeltreffend en nuttig, en blijft zonder twijfel de standaardtherapie. In sommige specifieke gevallen, wanneer om diepliggende tumoren gaat, die omringd door veel gezond weefsel , of tumoren bij kinderen, biedt protontherapie een meerwaarde. Het is echter belangrijk om verder te onderzoeken of de combinatie van proton therapie met andere therapieën, zoals immunotherapie of moleculair gerichte geneesmiddelen, extra voordeel oplevert voor de patiënt.

Perscontact

Cathy Schoels  +32 (0) 0477 68 02 80  - cathy.schoels@gmail.com